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藏宝图盐酸莫西沙星H晶型及其制备方法和药物组

发表时间:2019-11-06

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  本发明涉及药物技术领域,特别涉及一种盐酸莫西沙星的H晶型、及其制备方法和药物组合物。

  盐酸莫西沙星,由拜耳公司开发,临床用于呼吸系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染等的治疗。当前上市的剂型包括注射剂、滴眼液及口服片剂,其化学名称为1-环丙基-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮羧酸,结构式如下所示:

  当前,与盐酸莫西沙星相关的晶型报道较多。例如:拜耳公司的中国专利ZL96123220.X公开了盐酸莫西沙星一水合物的新晶型。

  Quimica Sintetica公司在专利国际申请WO2008028959中公开了盐酸莫西沙星的一种新晶型,该盐酸莫西沙星的晶型特征在于:在粉末X衍射图中显示的2θ的特征峰位置为:8.1,9.8,15.2,17.7,22.6。该晶型的制备方法是:将盐酸莫西沙星粗品分散于甲醇/水的混合溶剂中,加热至回流,向混合液中加入丙酮并维持温度在40-45℃;后冷却至15-25℃析晶,过滤,干燥至恒重即得。

  Chemo iberica,S,A公司在专利国际申请WO2009087151中公开了盐酸莫西沙星水合物的α1晶型和α2晶型。该盐酸莫西沙星水合物(α1晶型)的特征在于:在粉末X衍射图中显示的2θ的特征峰位置为:5.6,7.0,8.3,9.9,14.3,15.4,17.2,20.2,23.4,26.4,27.3,29.0;α2晶型的特征在于:在粉末X衍射图中显示的2θ的特征峰位置为5.7,7.1,8.4,10.2,14.4,16.9,19.1,21.5,26.3,27.2。

  另外,专利国际申请WO2004091619公开了盐酸莫西沙星III晶型、WO2005054240公开了盐酸莫西沙星的A晶型和B晶型、WO2007010555公开了盐酸莫西沙星的X晶型和Y晶型。

  通过对以上晶型的稳定性、吸湿性、流动性进行研究,本发明人惊奇地发现了一种盐酸莫西沙星的新晶型,将其命名为H晶型,该晶型的X-射线粉末衍射图与现有晶型相比,具有明显差异,且其质量更稳定,制备工艺简单,易于实现工业化生产。

  具体地说,本发明提供了一种盐酸莫西沙星的新晶型,即H晶型,其特征在于,以粉末X射线衍射图表征,使用具有铜对阴极的衍射计进行测定,以布拉格2θ角、和相对强度表示,所述相对强度以最强射线的百分数表示,该衍射图包括下列相对强度大于20的衍射峰:5.89、10.15、17.47和29.25。

  在本发明一种优选的实施方案中,本发明提供了一种盐酸莫西沙星的H晶型,其特征在于,以粉末X射线衍射图表征,使用具有铜对阴极的衍射计进行测定,以布拉格2θ角、和相对强度表示,所述相对强度以最强射线的百分数表示,该衍射图包括下列相对强度大于20的衍射峰:

  2θ为5.89,相对强度为41;2θ为10.15,相对强度为22;2θ为17.47,相对强度为100;和2θ为29.25,相对强度为25。

  在本发明一种更优选的实施方案中,本发明提供了一种盐酸莫西沙星的H晶型,其特征在于,以下列的粉末X射线衍射图表征,使用具有铜对阴极的衍射计进行测定,以晶面间距d、布拉格2θ角、和相对强度表示,所述相对强度以最强射线的百分数表示:

  在一种特别优选的实施方案中,本发明提供了一种盐酸莫西沙星的H晶型,藏宝图其特征在于,以下列的粉末X射线所示。

  在本发明的实施方案中,本发明提供了一种盐酸莫西沙星的H晶型,其特征在于,差示热分析(DSC)图谱中在243.89℃附近为最大热熔温度(DTG-60H测定仪,测试条件:30~400℃,升温速度10.00℃/min,氮气环境下)。

  在本发明的实施方案中,本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型,其特征在于,含水量为2.5~4.5重量%,优选地,为3.0~4.0重量%(卡尔费休法测定)。

  另一个方面,本发明提供了上述盐酸莫西沙星H晶型的制备方法,包括如下步骤:

  (1)将莫西沙星游离碱加入到2~15倍(V/W,以莫西沙星游离碱加入质量计)低级醇的水溶液中;

  (3)维持50~100℃搅拌0.5~3小时,有固体析出,滴加3~10倍(V/W,以莫西沙星游离碱加入质量计)的丙酮;

  (4)降温至0~30℃充分析晶,过滤,滤饼以0.5-1.5倍(V/W,以莫西沙星游离碱加入质量计)的丙酮洗涤;

  (5)取滤饼于30~80℃下减压干燥不超过8小时,线MPa,即得盐酸莫西沙星H晶型。

  在本发明的实施方案中,本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法,优选地,步骤(1)所述的低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、和乙二醇中的一种或多种(即两种以上);所述低级醇的水溶液含量为30~95体积%,最优选地,所述低级醇水溶液的含量为40~65体积%;所述低级醇的水溶液的加入量为莫西沙星游离碱的4~8倍(V/W,以莫西沙星游离碱加入质量计)。

  在本发明的实施方案中,本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法,优选地,步骤(2)所述的加热温度为55~75℃;所述的浓盐酸加入量为2~3.5当量。

  在本发明的实施方案中,本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法,优选地,步骤(3)所述的搅拌时间为1~2小时。

  在本发明的实施方案中,本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法,优选地,步骤(3)所述的丙酮加入量为4~6倍(V/W,以莫西沙星游离碱加入质量计)。

  在本发明的实施方案中,本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法,优选地,步骤(4)所述的降温温度为5~15℃;所述的丙酮加入量为1.0~1.2倍。

  在本发明的实施方案中,本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法,优选地,步骤(5)所述的干燥温度为50~60℃;所述减压干燥的时间为3~8小时。

  在本发明的实施方案中,所述W/V为重量体积比,所述V/W为体积重量比,W/W为重量比。

  第三方面,本发明提供了含有盐酸莫西沙星H晶型的药物组合物。本领域的技术人员在本发明的教导下,可以任何合适的给药途径来提供给病人有效剂量的按本发明的H晶型盐酸莫西沙星,例如:可以用作口服、注射或局部眼用,因此,本发明药物组合物的剂型包括但不限于胶囊、片剂、注射剂、颗粒剂、凝胶剂等。例如,本领域的技术人员可以参考盐酸莫西沙星的上市剂型-片剂、氯化钠注射液和滴眼液,将本发明的盐酸莫西沙星H晶型药物组合物制成片剂,规格为400mg,辅料可以采用微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和氧化铁;氯化钠注射液,规格为250ml:400mg,辅料为氯化钠、注射用水、可能还含有盐酸或氢氧化钠调节pH值,每瓶注射液包括0.8%的氯化钠和400mg莫西沙星,pH值范围为4.1~4.6;滴眼液,规格为3ml:15mg,辅料为硼酸、氯化钠和纯化水,可能还含有盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至6.8左右。或者参考下列文献:中国专利CN99813214.5、CN6.X、CN1.5、CN9.1、CN00811427.7,或者医药导报2006年11月第25卷第11期董根山等研制盐酸莫西沙星滴眼液等。

  第四方面,本发明提供了盐酸莫西沙星H晶型可有效地用于呼吸系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染等的治疗,包括用于患有上呼吸道感染的成年人,如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎,以及皮肤和软组织感染等的治疗。